抗COVID-19防治藥物的誕生（一）

盛普堅持以疾病為導向的新藥研發(fā)，為患者和臨床服務(wù)

為了推進(jìn)新藥研發(fā)，提高人類(lèi)對抗疾病的能力。盛普研究團隊近年來(lái)一直深耕新的藥物研發(fā)體系，逐步完善了盛普的藥物設計與研發(fā)系統。盛普研究團隊堅持認為疾病導向型藥物研發(fā)才是創(chuàng )新藥的研發(fā)核心。分子導向型藥物研發(fā)聚焦在某靶標的某種分子上，卻忽略患者病理特征、臨床價(jià)值甚至是潛在的市場(chǎng)前景，容易出現重復研究現象，導致資源浪費。而疾病導向型的藥物研發(fā)以未被滿(mǎn)足的臨床需求為目標，為某種疾病提供臨床治療的方案。

盛普研究團隊認為藥物研發(fā)需要為患者和臨床服務(wù)，不僅體現在充分考慮患者病理特征、臨床需求、致病機理的研究和社會(huì )訴求，還體現在從研發(fā)方向確定到相關(guān)靶標獲取，從分子設計篩選到臨床試驗開(kāi)展等環(huán)節，全面以臨床價(jià)值為導向，以患者需求為核心，將醫學(xué)研究快速向工業(yè)化轉化，從而實(shí)現新藥研發(fā)的根本價(jià)值——有針對性解決臨床需求，使社會(huì )及患者獲益最大化。這是盛普研究團隊所理解的新藥物研發(fā)的基礎核心。

盛普研究團隊開(kāi)展抗COVID-19新藥設計

鑒于COVID-19肆虐全球，盛普研究團隊第一時(shí)間對疫情做出響應，于2020年1月應急啟動(dòng)抗COVID-19藥物研發(fā)項目。盛普研究團隊深入對COVID-19的致病機理進(jìn)行研究。COVID-19由結構蛋白和非結構蛋白組成，正單鏈RNA基因組被結構蛋白包膜包裹。單鏈RNA不穩定并且RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp）不具有核酸酶校對活性，因此其基因組在復制過(guò)程中核苷酸的錯配率比較高，容易發(fā)生變異?；贑OVID-19易發(fā)生變異的特點(diǎn)，盛普研究團隊在進(jìn)行藥物設計時(shí)從冠狀病毒的共性出發(fā)，制定了設計開(kāi)發(fā)具有多靶標協(xié)同作用廣譜抗冠狀病毒藥物的研發(fā)標準。

盛普研究團隊同時(shí)對COVID-19臨床患者病理特征進(jìn)行精準分析。面對臨床病癥主要在肺部的中、重癥患者，普通口服治療藥物難以直接到達肺部且起效慢或存在首過(guò)效應，導致藥效減弱甚至無(wú)效。為此，盛普研究團隊設計開(kāi)發(fā)廣譜抗冠狀病毒治療藥物霧化吸入制劑。通過(guò)霧化吸入的方式，藥物在感染初期直接作用于上呼吸道以抑制COVID-19活性，藥物到達肺部后并發(fā)揮藥效，協(xié)同調控修復損傷細胞、消除肺部炎癥和緩解及逆轉肺部纖維化。出于疫情防控需求，盛普研究團隊在霧化吸入制劑的研發(fā)基礎上，應急拆分出主要針對COVID-19感染初期輕癥患者或無(wú)癥狀感染者的廣譜抗冠狀病毒防治口、鼻噴制劑。COVID-19容易附著(zhù)在口鼻黏膜引發(fā)病癥，并通過(guò)鼻腔竇口分別與額竇、蝶竇、篩竇及上頜竇四個(gè)空腔相連接，COVID-19會(huì )在這四個(gè)腔體內藏匿并大量復制下行擴散。所以，廣譜抗冠狀病毒防治口、鼻噴制劑的目的是預防COVID-19的侵染及阻斷其傳播。

多靶標藥物設計的困難在于其限制因素較多，需要協(xié)調平衡多方面參數使之處于適度區間。為了尋找一種可以關(guān)聯(lián)多靶標的化合物，盛普研究團隊將COVID-19致病機制中最關(guān)鍵的幾個(gè)靶標進(jìn)行組合或偶聯(lián)，使得總效應大于各靶標分效應之和。通過(guò)盛普藥物設計與研發(fā)系統，盛普研究團隊利用自主研發(fā)的IDDNU 超算和AI輔助藥物設計技術(shù)平衡各靶標間的相互作用，結合盛普構建的藥物數據資源庫，通過(guò)ADMET性質(zhì)預測、靶標和感染細胞活性預測等虛擬篩選，快速遴選出活性好且毒性低的潛在化合物，再將這些潛在化合物進(jìn)行細胞表型抗病毒篩選實(shí)驗。2020年5月，盛普研究團隊發(fā)現具有多靶標廣譜抗冠狀病毒作用的化合物 LeSoleil-T。

實(shí)驗證明LeSoleil-T對COVID-19有抑制作用

為了驗證LeSoleil-T（萊素理）對COVID-19的抑制作用， 2020年8月，盛普委托廣東省公共衛生研究院（廣東省疾控中心）開(kāi)展了COVID-19對LeSoleil-T（萊素理）的敏感性研究（如圖1）。

圖1 廣東省公共衛生研究院出具的COVID-19對LeSoleil-T（萊素理）的敏感性研究報告掃描圖片

為了測試LeSoleil-T（萊素理）的細胞毒性，實(shí)驗人員將不同濃度的LeSoleil-T（萊素理）對細胞（非洲綠猴腎細胞Vero-E6）進(jìn)行給藥測試。在一定濃度范圍內LeSoleil-T（萊素理）不會(huì )對細胞產(chǎn)生毒性。根據實(shí)驗數據計算得到LeSoleil-T（萊素理）的TC50值為121.06 μg/mL，表明LeSoleil-T毒性低。

LeSoleil-T（萊素理）的體外細胞實(shí)驗顯示，LeSoleil-T（萊素理）能有效抑制COVID-19，阻礙COVID-19對細胞的破壞（如圖2）。根據實(shí)驗結果計算得到：LeSoleil-T在121.06 μg/mL濃度時(shí)對COVID-19的抑制率高達99.41%。驗證表明LeSoleil-T在低濃度（0.195~1.562 μg/mL）對COVID-19的抑制率大于63.06%。實(shí)驗結果說(shuō)明，低濃度狀態(tài)下的LeSoleil-T（萊素理），依然對COVID-19有較高的抑制作用。

圖2 COVID-19對LeSoleil-T（萊素理）的敏感性實(shí)驗部分顯微照片（來(lái)源：廣東省公共衛生研究院報告）

廣東省公共衛生研究院出具的官方報告結論顯示（如圖3），在體外細胞試驗中，LeSoleil-T（萊素理）可有效抑制COVID-19的復制，藥物選擇指數SI值大于1.0，具備藥物研發(fā)基礎。

圖3 廣東省公共衛生研究院出具的COVID-19對LeSoleil-T（萊素理）的敏感性研究報告結論掃描圖片

在明確了LeSoleil-T（萊素理）具備藥物研發(fā)基礎后，盛普研究團隊進(jìn)入研究毒性、劑量與生物體的藥效關(guān)系論證階段，即論證LeSoleil-T（萊素理）在制劑中的極限用量。LD50是制劑極限用量的重要參考因素之一。

在大鼠模型上的實(shí)驗結果發(fā)現，LeSoleil-T（萊素理）的LD50大于5g/kg，表明LeSoleil-T（萊素理）在動(dòng)物水平上安全性高。

2020年11月，盛普研究團隊完成了廣譜抗冠狀病毒防治口、鼻噴制劑的制劑配伍。同時(shí)，盛普研究團隊持續對廣譜抗冠狀病毒霧化吸入制劑進(jìn)行研發(fā)驗證。廣譜抗冠狀病毒霧化吸入制劑將成為治療中、重癥患者的首選藥物，安全性高、起效快。

LeSoleil-T引起全球廣泛關(guān)注

得益于盛普全新的藥物設計與研發(fā)系統，以及盛普研究團隊多年來(lái)在抗病毒領(lǐng)域上的研究積累，盛普研究團隊才能快速發(fā)現防治COVID-19的化合物并完成配伍，形成新藥。LeSoleil-T從概念設計到化合物發(fā)現僅用了不到六個(gè)月時(shí)間，LeSoleil-T的出現填補了對癥COVID-19和廣譜抗冠狀病毒領(lǐng)域的藥物空白。盛普研究團隊獨樹(shù)一幟持續探索廣譜抗冠狀病毒的創(chuàng )新手段，為防控冠狀病毒和治療冠狀病毒所引發(fā)的疾病提供更多元化可能性。

LeSoleil-T從發(fā)現之初便引起媒體的廣泛關(guān)注，自2020年12月起，海內外媒體如中國網(wǎng)、美國《醫學(xué)日報》、美國《彭博社》、法國《巴黎日報》、歐洲《郵政公報》等1425家媒體先后對盛普研究團隊在廣譜抗冠狀病毒新藥研發(fā)上取得的突破性成果進(jìn)行了持續報道。

圖4 中國網(wǎng)（左圖）、美國彭博社（中圖）和醫學(xué)日報（右圖）對盛普研究團隊的研究成果進(jìn)行了報道

2021年1月LeSoleil-T在制備抗冠狀病毒藥物方面的應用已經(jīng)獲得國家發(fā)明專(zhuān)利授權。盛普研究團隊認為，只有應用于臨床疾病治療上，藥物研發(fā)才有意義。目前，盛普研究團隊正積極尋求臨床再驗證合作，進(jìn)一步驗證其臨床療效。

截至目前，Delta毒株因其傳播性和致病性大幅增強且能?chē)乐亟档鸵呙缑庖咝Ч奶攸c(diǎn)而被全球重點(diǎn)關(guān)注。來(lái)自美國斯克里普斯學(xué)院的數據顯示，COVID-19每月大約有兩次新的突變，當下的Delta毒株已發(fā)展至56個(gè)變種亞型。其中，Delta毒株的亞型變異株AY.4.2最引人注目，它的傳染性甚至比Delta毒株還要高10%~15%?，F有的疫苗并不足以對抗和完全清除變種的病毒。疫情無(wú)國界，在病毒面前真正有效的科學(xué)防控手段有賴(lài)于全球抗COVID-19特效藥的發(fā)現。LeSoleil-T具有多靶標廣譜性，對COVID-19原始毒株及變異毒株均有抑制效果，盛普研究團隊以L(fǎng)eSoleil-T開(kāi)發(fā)的廣譜抗冠狀病毒新藥既能預防又能治療，是疫情防控常態(tài)化與新冠疫情流感化形勢下的必然出路。

盛普研究團隊將繼續深入藥物機理的研究，期望根據LeSoleil-T多靶標作用，開(kāi)發(fā)出更多的拓展藥物制劑用于治療COVID-19感染引發(fā)的后遺癥。盛普充分承擔民營(yíng)科研企業(yè)的社會(huì )責任，融合傳統與創(chuàng )新，顧全大局，克服重重阻礙，不以炒作為目的，腳踏實(shí)地為COVID-19疫情防控和守護人類(lèi)的健康貢獻力量，為對抗未來(lái)可能出現的病毒變異毒株做好準備。下一篇章作者將從藥物機理的角度進(jìn)行闡述，著(zhù)重介紹LeSoleil-T的多靶標作用機制及應用。

附1：盛普研究團隊“抗COVID-19防治藥物”研究成果發(fā)布時(shí)間線(xiàn)

2020年1月29日《應急啟動(dòng)“抗新型冠狀病毒防治產(chǎn)品研究”項目》

2020年5月17日 《盛普S-CPDD全新藥物設計與研發(fā)體系》

2020年11月17日《盛普IDDNU研究團隊靶向COVID-19藥物虛擬篩選綜述》

2020年11月29日《盛普核心研發(fā)順利推進(jìn)，防治COVID-19病毒指日可待》

2020年12月22日《針對COVID-19，盛普始終堅持多靶標協(xié)同的防治病毒藥物研發(fā)》

2021年2月7日《全球疫情仍舊嚴峻，新冠肺炎治療特效藥研發(fā)有重大突破》

附2：部分媒體報道：

2020年12月

美國彭博社《Suntrap Life Discovers Natural anti-COVID-19 Compound》

法國巴黎日報《 Suntrap Life Technologies a découvert un composé anti-COVID-19 naturel 》

加拿大數字期刊《Suntrap Life Technologies discovered a natural anti-COVID-19 compound》

歐洲郵政公報 《Suntrap Life Technologies discovered a natural anti-COVID-19 compound》

MSN中文網(wǎng)《針對新冠病毒，盛普始終堅持多靶點(diǎn)協(xié)同的小分子防治病毒藥物研發(fā)》

2021年2月

美國彭博社《Suntrap Discovered 'LeSoleil' for COVID-19 and the Epidemic》

第一新聞?wù)尽禨untrap Discovered 'LeSoleil' for COVID-19 and the Epidemic》

新浪網(wǎng)《全球疫情仍舊嚴峻，盛普新冠肺炎治療藥研發(fā)有重大突破！》

香港視窗《全球疫情仍舊嚴峻，盛普新冠肺炎治療特效藥研發(fā)有重大突破！》

2021年3月

法國Secrets-De-Comment 《 Gr ce à l'IA, Suntrap a découvert des médicaments spécifiques pour le COVID-19 et les épidémies 》

法國Francemusiqueimageson 《 Gr ce à l'IA, Suntrap a découvert des médicaments spécifiques pour le COVID-19 et les épidémies 》

2021年4月

美國醫學(xué)日報《Through AI, Suntrap Discovered A Miracle New Drug Against COVID-19 And Other Epidemics》

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